Temat mikrobioty oraz leczniczych i prozdrowotnych zastosowań probiotyków w badaniach naukowych rozwija się bardzo dynamicznie na przestrzeni ostatnich lat i niemożliwym byłoby streścić wszystkie istotne, znane nam już aspekty probiotykoterapii w obrębie jednego artykułu. Postaram się jednak przybliżyć Wam najważniejsze i użyteczne w praktyce informacje.
Nasz główny bohater: mikrobiota.
Mikroorganizmy w naszym jelicie stanowią łączną masę nawet 2 kilogramów. Korzystne dla nas szczepy mają wpływ między innymi na trawienie węglowodanów, tłuszczów i białek, wytwarzanie witamin (np. tiamina, biotyna), stymulację układu odpornościowego, mają także pośredni wpływ na szlaki metaboliczne organizmu.
Dysbiozę – brak zdrowej równowagi pomiędzy wieloma szczepami bakterii, obecność patogenów, niedobory korzystnych bakterii – możemy potencjalnie powiązać z występowaniem chorób cywilizacyjnych, w tym autoimmunizacyjnych. Powodem dysbiozy może być antybiotykoterapia, częste przyjmowanie leków przeciwbólowych lub IPP [1], zakażenie pasożytnicze, wykluczanie dużej gamy produktów żywnościowych albo restrykcje kaloryczne (również diety takie, jak protokół autoimmunologiczny), zbyt
duża ilość prozapalnych produktów w diecie, spore ilości
rafinowanego cukru [2] oraz
przewlekły stres [1]. Kto bez winy – niech pierwszy rzuci kamieniem...
Według definicji WHO, probiotyk stanowią "żywe drobnoustroje, które podane w odpowiedniej ilości wywierają korzystny wpływ na zdrowie gospodarza”. Są to podawane w formie leku liofilizowane bakterie (lub grzyby – w przypadku drożdżaków Sacharomycces Boulardii). W związku z ostatnimi doniesieniami NIK [3] na temat wątpliwej jakości suplementów probiotycznych, słusznym będzie wyjaśnić, jakie są standardy i kryteria wyboru dobrego probiotyku.
Po pierwsze, szczepy bakterii probiotycznych powinny być szczegółowo opisane (rodzaj, gatunek, szczep), a ich działanie prozdrowotne udowodnione naukowo (odnośniki do piśmiennictwa na opakowaniu, ulotce lub stronie producenta). Ogromnym błędem jest odgórne założenie, że dwa bardzo podobnie nazwane szczepy będą miały identyczne właściwości lub synergistyczne działanie. Istotna jest również potwierdzona zdolność bakterii w danym preparacie do adhezji i kolonizacji jelita. Mikroorganizmy w probiotyku są z założenia pochodzenia ludzkiego, dlatego nie wszystkie naturalne jogurty możemy nazwać jogurtami probiotycznymi, pomimo zawartości bakterii Lactobacillus. Opakowanie/ulotka powinny uwzględniać sposób przechowywania (w lodówce lub w temperaturze pokojowej) suplementu lub leku. Jeżeli zamawiamy probiotyki przez Internet, zwróćmy uwagę na to, czy sprzedawca dba o odpowiednie warunki transportu!
Wśród probiotyków dostępnych na rynku polskim, w zgodzie z tymi standardami stworzone są między innymi produkty marki Lactibiane, Sanprobi, Vivomixx, Dicoflor, Lakcid. Wyższa cena jest w tym wypadku nie tylko wskaźnikiem jakości, ale również zawartości bakterii probiotycznych w kapsułce/saszetce, zatem nie sprawdza się tutaj proste przeliczenie ceny jednej kapsułki. Rozważając wybór tańszego probiotyku, sprawdźmy, czy producent zadbał o dokładny opis suplementu/leku i czy zawartość szczepów probiotycznych odpowiada naszym potrzebom. Kierowanie się ceną jako głównym kryterium może nieść za sobą ryzyko suplementacji probiotyków o nieprzebadanym lub zanieczyszczonym składzie oraz spowodować rozczarowanie brakiem efektów probiotykoterapii – w najlepszym razie wystąpi tutaj efekt placebo.
Głównym kryterium powinna być zatem jakość oraz zaadresowanie problemu. Łagodzenie objawów IBS i chorób zapalnych jelit, immunomodulacja w alergiach i chorobach autoimmunizacyjnych, walka z patogenami (np. Helicobacter pylori czy C. difficle), wpływ na syntezę hormonów, neuroprzekaźników i stymulację nerwu błędnego w zaburzeniach nastroju, „podkręcenie” metabolizmu – przykłady potencjalnych zastosowań probiotyków można mnożyć. Większość pacjentów zainteresowanych probiotykoterapią zmaga się jednaki ze „zwykłymi” problemami trawiennymi – zaparciami, biegunkami i wzdęciami. Choć probiotyki obecnie zaleca się jako rodzaj profilaktyki zdrowotnej bez ryzyka skutków ubocznych, w każdym z tych wypadków podstawą do interwencji powinien być szczegółowy wywiad i diagnostyka u specjalisty.
Jaki probiotyk wybrać?
Wiadomo, że zapalne choroby jelit współwystępują z zaburzeniami nastroju nawet u 50% pacjentów [4, 5]. Wykazano większe rozpowszechnienie depresji i zaburzeń lękowych u osób z IBD - ponad 25% z nich doświadcza depresji, niepokoju powyżej 30%. [6] Moje doświadczenie potwierdza, że jeśli w jelitach pojawia się stan zapalny, to ból lub dyskomfort trawienny wcale nie muszą być pierwszym objawem. Pacjenci często opisują napady lęku, paniki, epizody depresyjne lub tzw. „brain fog”.
Nadmierna stymulacja lub degeneracja nerwu błędnego, syndrom "leaky gut", działanie metabolitów bakterii i innych patogenów oraz zaburzenia produkcji neuroprzekaźników to tylko niektóre z opisanych mechanizmów, które mogą potęgować objawy ze strony układu nerwowego. Szczególnie interesującym aspektem probiotykoterapii jest jej
potencjalne zastosowanie w leczeniu zaburzeń nastroju. Możliwość zastosowania probiotyków jako wsparcia w leczeniu depresji endogennej wiąże się głównie z cytokinową hipotezą depresji, opisaną wyczerpująco przez naszych polskich badaczy [7, 2].
W jednym z przeprowadzonych badań [8] u 77 osób cierpiących na depresję i 54 osób zdrowych zmierzono poziom 8 cytokin. W organizmach osób cierpiących na depresję stężenia cytokin IL-2 i IL-6 były statystycznie istotnie wyższe w porównaniu z grupą kontrolną – można dostrzec korelację występowania depresji ze zwiększoną obecnością cytokin prozapalnych w surowicy krwi.
Suplementacja korzystnych szczepów bakterii może wpływać na obniżenie stężeń cytokin prozapalnych [2, 9]. W badaniach przeprowadzonych na myszach [10] obniżenie poziomu cytokin prozapalnych w trakcie suplementacji probiotykami skutkowało zmianą zachowania i ograniczeniem zachowań depresyjno-lękowych oraz reakcji stresowych. W eksperymentach wykorzystano m.in. bakterie z rodziny Lactobacillus. Badania wykazały także zwiększoną syntezę serotoniny wewnątrz jelita i wzrost czynnika neurotroficznego BDNF w grupie suplementowanej. Suplementacja szczepami Lactobacillus R0052 i Bifidobacterium longum R0175 wpłynęła na ograniczenie zachowań lękowych i napięcia psychicznego zarówno u suplementowanych myszy, jak i ludzi. [11] Warto jednak zwrócić tutaj uwagę na możliwość istnienia dwukierunkowych zależności, ponieważ w badaniach odkryto także korelację pomiędzy stosowaniem tradycyjnych (psychiatrycznych) leków przeciwdepresyjnych, a obniżeniem stężenia cytokin prozapalnych wraz z postępującą poprawą stanu psychicznego pacjenta [9, 12].
Jednym z powodów, dla których dysbioza może zwiększać ryzyko depresji i zaburzeń psychicznych, jest kluczowe znaczenie bakterii jelitowych dla efektywnego wchłaniania substancji odżywczych oraz syntezy w jelicie witamin z grupy B, w tym - witaminy B12 [13]. Już wiele lat temu badacze wskazali korelację niskiej podaży i niedoboru witaminy B12 z występowaniem zaburzeń nastroju [14, 15]. Wpływ mikrobioty oraz probiotykoterapii na nastrój i funkcje kognitywne to obecnie temat intensywnych badań i dyskusji, również w środowisku akademickim. Moje doświadczenie potwierdza użyteczność probiotyków w tym kontekście.
Probiotyki zdecydowanie warto włączyć w przypadku zaburzeń ze spektrum autyzmu. Niektórzy badacze wskazują na możliwy udział peptydów opioidowych (nadtrawionych substancji pochodzących głównie z glutenu i kazeiny) w kształtowaniu zaburzonych zachowań społecznych czy wybiórczości pokarmowej u dzieci. Do wystąpienia takiej reakcji musi wystąpić zwiększona przepuszczalność jelitowa (tzw. "leaky gut syndrome"). Podawanie Bacteroides fragilis w mysim modelu autyzmu poskutkowało zwiększeniem integralności bariery jelitowej i złagodzeniem objawów autystycznych takich jak stereotypie czy problemy komunikacyjne [16, 17]. Objawy autyzmu mogą nasilać się także przy zakażeniu szczepami toksynotwórczymi [18, 19]. Autyzm jest z pewnością jest zaburzeniem wieloczynnikowym - duży procent dzieci, u których podstawiono diagnozę zaburzeń ze spektrum, cierpi równolegle na dysfunkcje jelit i układu pokarmowego. Interwencje medyczne warto w tym wypadku podeprzeć wnikliwą diagnostyką.
Pracując z pacjentami często proszę o wykonanie profilu kwasów organicznych z moczu. Jednym ze wskaźników, który może okazać się podwyższony, jest poziom kryształów szczawianu. Hiperoksaluria jest jednym z głównych czynników ryzyka wystąpienia kamicy szczawianowo-wapniowej, można ją wiązać także z występowaniem bólu stawów i mięśni. Pacjentów ze spektrum autyzmu, u których wykrywamy podniesiony poziom szczawianów w moczu, często charakteryzują takie zachowania, jak chodzenie na palcach i kłopoty z motoryką. Mikrobiota ma kluczowe znaczenie w metabolizmie i utylizacji szczawianów. Mocna dysbioza, terapie antybiotykowe oraz choroby zapalne jelit (np. choroba Crohna) przyczyniają się do zwiększonego wchłaniania szczawianów [20]. Ponadto, szczawiany mogą być produkowane przez patogeny. Jeżeli objawy i badania potwierdzą hiperoksalurię, oprócz wprowadzenia diety niskoszczawianowej warto suplementować bakterie pałeczek kwasu mlekowego (sprawdzi się tutaj VSL#3 / Vivomixx), które mają zdolność utylizacji szczawianów. Trwają prace nad produkcją celowanego probiotyku, który zawierałby komensalne szczepy rozkładające przede wszystkim szczawiany (Oxalobacterformigenes).
Jednym z najpopularniejszych zastosowań probiotyków jest funkcja osłonowa podczas antybiotykoterapii oraz odbudowanie mikrobioty po zakończeniu leczenia. W charakterze doraźnej suplementacji, np. w przypadku biegunki zakaźnej spowodowanej wyjałowieniem jelit po kuracji antybiotykowej [21], najlepiej sprawdzają się bakterie Lactobacillus Rhamnosus GG oraz nasilające produkcję wydzielniczej IgA drożdże Sacharomycces Boulardii. Warto pamiętać o suplementacji probiotykami w sytuacjach, gdy planujemy zabiegi chirurgiczne i pobyt na oddziale szpitalnym. Dotyczy to szczególnie osób starszych, narażonych na infkecje - probiotyki mogą ograniczyć ryzyko zakażenia powszechną, „szpitalną” bakterią Clostridium Difficle. [21, 22] Również leczenie infekcji Helicobacter okazuje się skuteczniejsze, jeśli do standardowego zestawu antybiotyków dodamy probiotyk. Po zakończeniu antybiotykoterapii możemy włączyć probiotyki wieloszczepowe (takie jak Sanprobi Superfomula, Vivomixx czy Lactibiane Wzorcowy/Tolerance) – niestety, powrót do równowagi po takim leczeniu może trwać nawet pół roku. Co ciekawe, równie mocno na naszą mikrobiotę może wpłynąć zła dieta oparta na tzw. śmieciowym jedzeniu [23].
Probiotyki stosuje się także w leczeniu infekcji grzybiczych, do których należy rozrost grzyba z gatunku Candida Albicans. Probiotyki zawierające szczepy Lactobacillus plantarum SD5870, Lalctobacillus helveticus CBS N116411 i Streptococcus salivarius DSM 14685 [24] mogą być wyjątkowo skuteczne w walce z kandydozą poprzez swoje właściwości enzymatyczne – niszczenie i zapobieganie powstawaniu ścian komórkowych grzyba, tzw. biofilmów. Również inne szczepy Lactobacillus helveticus, w tym HY7801, LA401, R0052 wykazały działanie pozytywne w walce z rozrostem candidy czy powodującą m.in. ostre biegunki bakteryjną infekcją Campylobacter jejuni [25]. Obecność korzystnych szczepów jest kluczowa w „utrzymaniu w ryzach” drożdżaków, należy jednak pamiętać o tym, że przerost grzybiczy towarzyszy zwykle innym obciążeniom organizmu i do problemu trzeba podejść całościowo.
Często pojawiają się pytania o probiotykoterapię w kontekście przerostu bakteryjnego jelita cienkiego.
SIBO (ang. small intestinal bacterial overgrowth) będąc schorzeniem wieloczynnikowym, wymaga bardzo indywidualnego podejścia i szczegółowej diagnostyki. Najlepszym rozwiązaniem na chwilę obecną wydaje się suplementacja pojedynczych szczepów, w szczególności Bifidobacterium. Pomocne mogą okazać się również takie szczepy, jak Sacharomycces Boulardii i Lactobacillus plantarum 299v. Należy zwrócić uwagę na zawartość prebiotyków, które mogą nasilać dokuczliwe objawy.
Niektóre badania dowodzą, że probiotyki mogą przyczynić się do wyleczenia SIBO bez udziału antybiotyków. Możemy mówić tutaj o skuteczności m.in. VSL#3 (polski Vivomixx) oraz szczepów L. casei Shirota i Bacillus clausii [26]. Jednak, w zależności od etiologii zaburzeń, probiotykoterapia jest najczęściej tylko jednym z elementów leczenia SIBO i zaleca się rozpoczęcie jej po przeprowadzeniu skutecznej antybiotykoterapii/fitoterapii. Jeśli rozrost bakterii w jelicie cienkim związany jest z uszkodzeniem wędrującego kompleksu mioelektrycznego, fizycznymi zrostami czy nieprawidłowościami w anatomicznej budowie jelita, suplementacja probiotykami może nie przynieść oczekiwanych efektów.
Probiotyki mogą okazać się pomocne dla pacjentów z nietolerancją histaminy. Zadbanie o równowagę mikrobioty, a w efekcie ograniczenie stanu zapalnego i reakcji alergicznych – mechanizmy, które omówię w kolejnej części artykułu - mają znaczenie w przypadku niedoboru enzymu DAO, ale niektóre szczepy wśród Lactobacillus rhamnosus, Bifidobacterium infantis, B. longum i L. plantarum oraz L. johnsonii mają również zdolność degradacji amin biogennych, w tym histaminy [27]. Suplementacja tymi szczepami może nas zatem wspomóc, kiedy źle tolerujemy produkty długo dojrzewające - takie jak wina, sery czy kiszonki. W przypadku nietolerancji histaminy niekorzystne działanie mogą mieć natomiast probiotyki zawierające bakterie Lactobacillus reuteri, L. casei oraz inne bakterie produkujące aminy biogenne [28, 29].
Wiemy już dzisiaj, że środowisko płodu nie jest środowiskem sterylnym. Suplementacja probiotykami przez matkę jeszcze w czasie ciąży ma znaczenie dla zdrowia i różnorodności mikrobioty u noworodka [17], co ma kluczowy wpływ na kształtowanie odporności dziecka, szczególnie, jeśli sposobem porodu jest cesarskie cięcie lub jeśli naturalne karmienie nie będzie możliwe (mleko matki, oprócz niepowtarzalnego zestawu prozdrowotnych substancji, zawiera również bakterie probiotyczne). W tym kontekście przebadano suplementację m.in. szczepami Lactobacillus Rhamnosus GG [30, 31], L. Reuteri [32] czy mniej znanym Lactobacillus fermentum VRI-033 PCC [33], która może stanowić prewencję atopowego zapalenia skóry oraz zapobiec pojawieniu się alergii IgE zależnych. Większość badań in vivo dotyczy prewencji alergii u dzieci i tutaj wyniki są rzeczywiście obiecujące. Mniej pozytywnych informacji mamy na razie na temat leczenia alergii u dorosłych. Na rynku polskim dostępny jest obecnie probiotyk przeznaczony dla alergików (Lactibiane ALRG) zawierający wyizolowany szczep L. Salivarius LA302, który ma udokumentowany wpływ na limfocyty T regulatorowe [34]. W przeciwdziałaniu alergiom można wziąć pod uwagę również szczepy obniżające poziomy histaminy.
Badania wskazują także na mniej popularne możliwości zastosowania probiotyków. Na przykład niektóre szczepy Lactobacillus reuteri, oprócz swoich właściwości przeciwzapalnych, mogą potencjalnie wpływać na podniesienie endogennej produkcji testosteronu u mężczyzn [35] i opóźniać procesy starzenia się.
To tylko niektóre z potencjalnych zastosowań probiotyków w profilaktyce i w doraźnym leczeniu objawów. Możemy liczyć na to, że z czasem pojawi się coraz więcej leków i suplementów probiotycznych dedykowanych konkretnym schorzeniom i dolegliwościom. Pozytywny wpływ probiotyków na samopoczucie pacjenta w chorobach przewlekłych oraz autoimmunizacyjnych jest szczególnie ważny w mojej praktyce ze względu na powszechną, wydaje się, bezradność w leczeniu tych chorób. W kolejnych częściach artykułu przedstawię możliwości modulacji układu odpornościowego, jakie daje zastosowanie probiotyków. Postaram się również porównać dostępne na polskim rynku leki i suplementy probiotyczne pod kątem ich składu oraz zastosowania.
Bibliografia:
1. Wołkowicz, T., Januszkiewicz, A., Szych, J. (2014).. Mikrobiom przewodu pokarmowego i jego dysbiozy jako istotny czynnik wpływający na kondycję zdrowotną organizmu człowieka. Med. Dośw. Mikrobiol.,66, 223 – 235.
2. Rudzki, L., Szulc, A. (2013) Wpływ jelitowej flory bakteryjnej na ośrodkowy układ nerwowy i jej potencjalne znaczenie w leczeniu zaburzeń psychicznych. Farmakoterapia w Psychiatrii i Neurologii, 2, 69–77.
3. https://www.nik.gov.pl/aktualnosci/nik-o-dopuszczaniu-do-obrotu-suplementow-diety.html
4. Drossman, D. A., Creed, F. H., Olden, K. W., Svedlund, J., Toner, B. B., & Whitehead, W. E. (1999). Psychosocial aspects of the functional gastrointestinal disorders. Gut, 45(suppl 2), II25-II30.
5. Lydiard, R. B. (2001). Irritable bowel syndrome, anxiety, and depression: what are the links?. Journal of Clinical Psychiatry.
6. Walker, J.,R., Ediger, J.,P., Graff, L.,A. i wsp. (2008). The Manitoba IBD cohort study: A population-based study of the prevalence of lifetime and 12-month anxiety and mood disorders. American Journal of Gastroenterology, 103(8), 1989-1997.
7. Rudzki, L., Frank, M., Szulc, A., Gałęcka, M., Szachta, P., & Barwinek, D. (2012). Od jelit do depresji–rola zaburzeń ciągłości bariery jelitowej i następcza aktywacja układu immunologicznego w zapalnej hipotezie depresji. Neuropsychiatria i Neuropsychologia, 2 (7), 76-84.
8. Chen, Y.,C., Lin, W.,W., Chen, Y.,J. i wsp. (2010). Antidepressant effects on insulin sensitivity and proinflammatory cytokines in the depressed males. Mediators of Inflammation, 2010. DOI: 10.1155/2010/573594.
9. Marlicz, W., Ostrowska, L., Łoniewski, I. (2013). Flora bakteryjna jelit i jej potencjalny związek z otyłością. Endokrynologia, Otyłość i Zaburzenia Przemiany Materii, 9(1), 20–28.
10. Bercik, P., Denou, E., Collins, J. (2011). The intestinal microbiota affect central levels of brain-derived neurotropic factor and behavior in mice. Gastroenterology, 141(2),599-609
11. Messaoudi, M. Lalonde R. Violle, N. Javelot H. Desor, D. Nejdi A.,. , , Cazaubiel, J. (2011). Ocena psychotropowe podobnych właściwościach probiotycznych preparatu (Lactobacillus helveticus R0052 i Bifidobacterium longum R0175) u szczurów i ludzi. British Journal of Nutrition, 105 (5), 755-764. doi: 10,1017 / S0007114510004319
12. Pallavi, P., Sagar, R., Mehta, M. i wsp. (2015). Serum cytokines and anxiety in adolescent depression patients: Gender effect. Psychiatry Research, 229(1-2), 374-380.
13. LeBlanc, J.,G., Milani, C., de Giori, G.,S. i wsp. (2013). Bacteria as vitamin suppliers to their host: a gut microbiota perspective. Current Opinion in Biotechnology, 24(2), 160-168. DOI:10.1016/j.copbio.2012.08.005
14. Tiemeier, H., Van Tuijl, H. R., Hofman, A., Meijer, J., Kiliaan, A. J., & Breteler, M. M. (2002). Vitamin B12, folate, and homocysteine in depression: the Rotterdam Study. American Journal of Psychiatry, 159(12), 2099-2101.
15. Sánchez-Villegas, A., Doreste, J., Schlatter, J. i wsp. (2009). Association between folate, vitamin B6 and vitamin B12 intake and depression in the SUN cohort study. Journal of Human Nutrition and Dietetics, 22(2), 122-133. DOI: 10.1111/j.1365-277X.2008.00931.x.
16. Hasio EY, McBride SW, Hsien S i wsp. (2013). Microbiota Modulate Behavioral and Physiological Abnormalities Associated with Neurodevelopmental Disorders. Cell 2013;155:1451-1463.
17. Bartnicka, A., Gałęcka, M., & Mazela, J. (2016). Wpływ czynników prenatalnych i postnatalnych na mikrobiotę jelitową noworodków. Stand Med Pediatr, 13, 112-116.
18. Ekiel, A., Aptekorz, M., Kazek, B., Wiechula, B., Wilk, I., & Martirosian, G. (2010). Mikroflora jelitowa dzieci autystycznych. Medycyna Doświadczalna i Mikrobiologia, 62(3), 237-243.
19. Finegold, S. M., Molitoris, D., Song, Y., Liu, C., Vaisanen, M. L., Bolte, E., ... & Collins, M. D. (2002). Gastrointestinal microflora studies in late-onset autism. Clinical Infectious Diseases, 35(Supplement_1), S6-S16.
20. Spadlo, A., Kowalewska-Pietrzak, M., & Młynarski, W. (2008). PROBIOTYKI W ZAPOBIEGANIU I LECZENIU HIPEROKSALURII I KAMICY SZCZAWIANOWO-WAPNIOWEJ. Przeglad Pediatryczny, 38(3).).
21. Parkes, GC Sanderson, JD i Whelan, K. (2009). Mechanizmy i skuteczność probiotyków w zapobieganiu Clostridium difficile związanego biegunki. The Lancet choroby zakaźne , 9 (4), 237-244.
22. McFarland, L. V. (2009). Evidence-based review of probiotics for antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficile infections. Anaerobe, 15(6), 274-280.
23. https://theconversation.com/your-gut-bacteria-dont-like-junk-food-even-if-you-do-41564
24. James, K. M., MacDonald, K. W., Chanyi, R. M., Cadieux, P. A., & Burton, J. P. (2016). Inhibition of Candida albicans biofilm formation and modulation of gene expression by probiotic cells and supernatant. Journal of medical microbiology, 65(4), 328-336.
25. Wine, Eytan, et al. "Strain-specific probiotic (Lactobacillus helveticus) inhibition of Campylobacter jejuni invasion of human intestinal epithelial cells." FEMS microbiology letters 300.1 (2009): 146-152.
26. http://suppversity.blogspot.com/2017/03/battling-small-intestinal-bacterial.html
27. Capozzi, V., Russo, P., Ladero, V., Fernández, M., Fiocco, D., Alvarez, M. A., ... & Spano, G. (2012). Biogenic amines degradation by Lactobacillus plantarum: toward a potential application in wine.
28. Thomas, Carissa M., et al. "FolC2‐mediated folate metabolism contributes to suppression of inflammation by probiotic Lactobacillus reuteri." MicrobiologyOpen 5.5 (2016): 802-818.
29. Priyadarshani, D., Mesthri, W., & Rakshit, S. K. (2011). Screening selected strains of probiotic lactic acid bacteria for their ability to produce biogenic amines (histamine and tyramine). International Journal of Food Science & Technology, 46(10), 2062-2069.
30. Kuitunen, M., Kukkonen, K., Juntunen-Backman, K., Korpela, R., Poussa, T., Tuure, T., ... & Savilahti, E. (2009). Probiotics prevent IgE-associated allergy until age 5 years in cesarean-delivered children but not in the total cohort. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 123(2), 335-341.
